En infectología la terapia se guía cultivando el patógeno y midiendo su sensibilidad ex vivo.
Cuando un paciente ingresa al hospital con una infección bacteriana grave, ningún médico selecciona el tratamiento por conjetura estadística ni espera semanas a ver si el antibiótico funciona. Se toma un cultivo, se aísla el microorganismo en el laboratorio y se realiza un antibiograma: se expone la bacteria directamente a diferentes concentraciones de antimicrobianos en una placa para medir qué fármaco frena su proliferación. En cuarenta y ocho horas, la indicación terapéutica se sustenta en una prueba funcional directa.
En oncología médica, la práctica histórica ha sido la contraria. Cuando un paciente con cáncer avanzado requiere tratamiento sistémico tras progresar a una primera línea, la combinación de quimioterapia se elige consultando promedios estadísticos de ensayos clínicos poblacionales. Siete de cada diez pacientes en regímenes de segunda o tercera línea reciben fármacos citotóxicos que no frenarán su tumor, pero que sí provocarán mielosupresión, toxicidad orgánica y deterioro físico severo. Sometemos al paciente a semanas de toxicidad farmacológica sin saber si sus células son sensibles al compuesto.
La oncología prescribe fármacos citotóxicos guiándose por promedios de ensayos clínicos.
La complejidad biológica de las células malignas impidió durante décadas aplicar el principio del antibiograma en oncología. Las líneas celulares tradicionales en monocapa bidimensional sobre plástico perdían la arquitectura tisular, carecían de gradientes de difusión de oxígeno y acumulaban mutaciones in vitro que divergían del tumor del paciente. Como consecuencia, las pruebas de sensibilidad farmacológica en cultivo celular clásico carecían de correlación clínica predecible.
Para cerrar esa brecha, la oncología funcional requería un modelo tridimensional capaz de reproducir la heterogeneidad celular, la polaridad tisular y el microambiente del espécimen quirúrgico original.
Los organoides derivados del paciente conservan la sensibilidad a fármacos del tumor de origen.
El desarrollo de cultivos tridimensionales transformó la modelización preclínica. A partir de una muestra de tejido tumoral fresco, es posible aislar células madre cancerosas y cultivarlas suspendidas en una matriz extracelular semisólida. En pocos días, las células se autoorganizan en estructuras tridimensionales llamadas organoides derivados de pacientes (PDOs, por sus siglas en inglés).1
Estos microtejidos conservan las mutaciones somáticas, el perfil transcripcional, la polaridad celular y los gradientes de penetración de fármacos del espécimen original. En estudios publicados en Science y Cancer Discovery, los organoides derivados de cáncer colorrectal, gastroesofágico y de páncreas demostraron una correlación superior al 85% entre la sensibilidad farmacológica observada in vitro y la respuesta clínica documentada en el paciente.2, 3
El ensayo funcional exige capturar tejido viable y vitrificarlo a −196 °C en quirófano.
El obstáculo principal para implementar esta evaluación funcional reside en la logística del quirófano. Un tumor extirpado que se sumerge en formaldehído es un tejido fijado químicamente, cuyas células carecen de viabilidad biológica. De igual forma, si el espécimen se congela en un congelador convencional a −20 °C, los cristales de hielo rompen las membranas plasmáticas y destruyen la integridad celular.
Para cultivar organoides viables, la muestra quirúrgica debe capturarse bajo estrictos límites de isquemia caliente, procesarse en medio de transporte enriquecido y criopreservarse en fase de vapor de nitrógeno líquido a −196 °C mediante vitrificación controlada. Mantener vivas las células del paciente en un biobanco criogénico permite descongelarlas posteriormente para ensayar combinaciones de quimioterapia estándar, inhibidores dirigidos o terapias biológicas emergentes.4
Complementar el perfil genómico con pruebas fenotípicas reduce la toxicidad innecesaria.
La secuenciación genómica es una herramienta diagnóstica indispensable, pero presenta una limitación biológica: la presencia de una mutación somática no garantiza de forma inequívoca la sensibilidad de la célula tumoral ante un inhibidor. Existen mecanismos epigenéticos, vías metabólicas de compensación e interacciones celulares que escapan a la interpretación genómica estática.
El antibiograma oncológico no sustituye a la genómica: la complementa con datos fenotípicos directos. Mientras los paneles moleculares identifican las alteraciones diana, el ensayo funcional expone los organoides a baterías de compuestos en placas robotizadas y cuantifica la muerte celular mediante microscopía confocal de alta definición.5 Medir la respuesta terapéutica directamente en células vivas aproxima la oncología médica al estándar de precisión funcional que la microbiología consolidó hace décadas.
Referencias
- Driehuis E, Kretzschmar K, Clevers H. Establishment of patient-derived cancer organoids for drug-screening applications. Nat Protoc. 2020;15(10):3380-3409. doi:10.1038/s41596-020-0379-4
- Vlachogiannis G, Hedayat S, Vatsiou A, et al. Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. 2018;359(6378):920-926. doi:10.1126/science.aao2774
- Tiriac H, Belleau P, Engle DD, et al. Organoid Profiling Identifies Common Responders to Chemotherapy in Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 2018;8(9):1112-1129. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0349
- Sachs N, de Ligt J, Kopper O, et al. A Living Biobank of Breast Cancer Organoids Captures Disease Heterogeneity. Cell. 2018;172(1-2):373-386. doi:10.1016/j.cell.2017.11.010
- Letai A, Bhola P, Welm AL. Functional precision oncology: Testing tumors with drugs to identify vulnerabilities and novel combinations. Cancer Cell. 2022;40(1):26-35. doi:10.1016/j.ccell.2021.12.004