El costo clínico de la quimioterapia empírica.

En la práctica oncológica habitual, la elección de un esquema de quimioterapia sigue pautas estadísticas poblacionales. Cuando un paciente con cáncer gastrointestinal avanzado o cáncer de ovario progresa tras la primera línea, el oncólogo selecciona una combinación de rescate con base en guías clínicas internacionales. La tasa de respuesta objetiva en estos escenarios de segunda y tercera línea rara vez supera el 20% al 30%.

Esto significa que siete de cada diez pacientes reciben fármacos citotóxicos que no frenarán su tumor, pero que sí provocarán mielosupresión, toxicidad hepática y deterioro físico severo. Sometemos al paciente a semanas de sufrimiento farmacológico sin certeza biológica de beneficio. La oncología médica continúa operando bajo un modelo de ensayo y error que sería impensable en otras ramas de la medicina.

La lección de la microbiología clínica.

Cuando un paciente ingresa al hospital con una sepsis bacteriana grave, el equipo médico no prueba antibióticos al azar durante meses. Toma un hemocultivo, aísla el microorganismo en el laboratorio y realiza un antibiograma: expone a las bacterias directamente a diferentes concentraciones de antibióticos en una placa para determinar cuáles son sensibles y cuáles resistentes. En cuarenta y ocho horas, el tratamiento se ajusta con base en una prueba funcional directa.

En oncología, la complejidad biológica de las células malignas impidió durante décadas aplicar este principio elemental. Las líneas celulares tradicionales en placas de plástico bidimensionales perdían la estructura tumoral y acumulaban mutaciones artificiales que no reflejaban al paciente. La medicina funcional necesitaba una réplica viva y fiel de la arquitectura tumoral.

Organoides derivados de pacientes: el tumor en el laboratorio.

La revolución de los cultivos tridimensionales cambió las reglas del juego. A partir de una pequeña muestra de tejido tumoral fresco, es posible aislar células madre tumorales y cultivarlas suspendidas en una matriz extracelular semisólida. En pocos días, las células se autoorganizan en estructuras tridimensionales llamadas organoides derivados de pacientes (PDOs, por sus siglas en inglés).1

Estos organoides replican con fidelidad asombrosa el tejido de origen: conservan las mutaciones somáticas, la expresión génica, la polaridad celular y los gradientes de penetración de fármacos. En estudios pioneros publicados en Science y Cancer Discovery, los organoides derivados de cáncer colorrectal, gastroesofágico y de páncreas demostraron una correlación superior al 85% entre la sensibilidad a los fármacos observada en el laboratorio y la respuesta clínica real del paciente en el hospital.2, 3

El requisito biofísico: tejido fresco y criopreservación a −196 °C.

El obstáculo para llevar esta prueba funcional a todos los pacientes no es técnico, sino logístico. Un tumor extirpado que se sumerge en formol es un tejido muerto: sus células están fijadas químicamente y jamás podrán cultivarse. Si el tejido se congela en un congelador convencional a −20 °C, los cristales de hielo rompen las membranas celulares y destruyen su viabilidad.

Para generar un organoide, la muestra quirúrgica debe capturarse en quirófano bajo estrictos límites de isquemia caliente, procesarse en medio de transporte enriquecido y criopreservarse en fase de vapor de nitrógeno líquido a −196 °C mediante protocolos de vitrificación controlada. Mantener vivas las células del paciente en un biobanco criogénico permite descongelarlas en cualquier momento para ensayar combinaciones farmacológicas convencionales, fármacos dirigidos o nuevos agentes inmunoterapéuticos.4

De la conjetura genética al dato fenotípico.

La secuenciación de ADN es una herramienta diagnóstica indispensable, pero tiene un límite conceptual: una mutación genética no predice de forma inequívoca si la célula morirá ante un fármaco. Existen mecanismos epigenéticos, vías metabólicas alternas e interacciones estromales que escapan al análisis genómico estático.

El antibiograma oncológico no compite con la genómica: la complementa. Mientras los paneles de secuenciación identifican las mutaciones diana, el ensayo funcional somete a los organoides a baterías de fármacos en micropozos robotizados y cuantifica la muerte celular en tiempo real mediante imágenes de alta definición.5 Sustituir la conjetura empírica por una medición física directa es el paso definitivo para que cada paciente reciba el régimen terapéutico al que su tumor es biológicamente sensible.

Referencias

  1. Driehuis E, Kretzschmar K, Clevers H. Establishment of patient-derived cancer organoids for drug-screening applications. Nat Protoc. 2020;15(10):3380-3409. doi:10.1038/s41596-020-0379-4
  2. Vlachogiannis G, Hedayat S, Vatsiou A, et al. Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. 2018;359(6378):920-926. doi:10.1126/science.aao2774
  3. Tiriac H, Belleau P, Engle DD, et al. Organoid Profiling Identifies Common Responders to Chemotherapy in Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 2018;8(9):1112-1129. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0349
  4. Sachs N, de Ligt J, Kopper O, et al. A Living Biobank of Breast Cancer Organoids Captures Disease Heterogeneity. Cell. 2018;172(1-2):373-386. doi:10.1016/j.cell.2017.11.010
  5. Letai A, Bhola P, Welm AL. Functional precision oncology: Testing tumors with drugs to identify vulnerabilities and novel combinations. Cancer Cell. 2022;40(1):26-35. doi:10.1016/j.ccell.2021.12.004